Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫系统受体NLRP1抑制的分子机制

生物在与病菌微生物长期竞争中会进化出了繁杂完善的抗病毒系统，其基本功能可必要性总称先天性抗病毒和适应性抗病毒两部分。先天性抗病毒系统是宿主防御感染功能中会一种普遍而悠久的形式，它对于病菌的感知主要是通过一系列胚系基因编码的模式识别受形体来实现。其中会NOD样受形体 （NLR） 三兄弟是模式识别受形体中会数量最主要、基本功能最繁杂的一类,其通过不同成员来感应繁多的病菌信号,进而产生病变真核细胞核来再造机形体抗病毒防御反应。同时机形体也通过简单的网络来调控各种NLR的时空表达、抗病毒反应的高低来保持稳定机形体的内稳态，NLR的凋亡或失调经常造成了各种诱发相关哮喘。NLRP1作为NLR三兄弟中会的一员，NLRP1病变真核细胞核也是人们发现的第一个NLR病变真核细胞核，其凋亡常指白癜风等面部诱发哮喘中会。 NLRP1不仅含有NLR三兄弟受体典型的NOD、LRR和CARD等RNA，同时还俱备独特的有着自切割基本功能的FIINDRNA，其自切割是NLRP1抑制所必需。 年初所研究成果断定二肽基肽酶DPP8/9可以诱发NLRP1的再造，但是DPP8/9抑制的NLRP1诱发功能目前仍然不是很清楚。2021年3年初17日，北京大学结构设计抗病毒学高精尖科技中会心 柴继杰 课题组和新加坡陈嘉庚工业大学药学院 钟雷 课题组协力，在 Nature 杂志发表题为： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9诱发NLRP1的结构设计与克隆功能研究成果） 的研究成果论文。该研究成果通过结构设计抗病毒学、生物化学和细胞核抗病毒学等手段， 阐明了DPP9抑制的NLRP1诱发功能并对NLRP1病变真核细胞核的抑制功能发放了重新启示 ，加深了我们对NLR三兄弟基本功能功能繁多性的认识，也为相关抗病毒哮喘的放射治疗发放了理论基石。 柴继杰团队首先解析了大鼠NLRP1 FIINDRNA的晶形体结构设计 （图1b） ，揭示了FIINDRNA发生自切割的关键及催化功能，并发现ZU5亚RNA对于保持稳定NLRP1的自诱发有着重要的作用。随后该团队又获得了大鼠全长NLRP1-DPP9复合形体的可视电镜结构设计（图1c-d）。出乎意料的是，电镜结构设计显示NLRP1与DPP9产生了2:1复合形体，而且其中会的两个NLRP1分子一个是全长，另一个仅以外自切割后的C末端片段。图1 NLRP1 FIIND RNA结构设计以及全长NLRP1-DPP9 2:1复合形体结构设计 随后通过与新加坡陈嘉庚工业大学药学院钟雷课题组和吴彬课题组协力，通过大量的克隆及细胞核试验揭示了DPP9的结合及酶活基本功能对于保持稳定毒素NLRP1的诱发活性都是必需的。本研究成果不仅揭示了DPP9保持稳定NLRP1自诱发的重要基本功能，为开发相关的抗病毒哮喘抑制剂发放了根基；同时我们的研究成果也查看了NLRP1-DPP9的2:1复合形体可能是毒素NLRP1感应各种病菌或内源信号发挥基本功能的真实情况下 （图2） ，为未来研究成果其物理性质发放了基石。图2 DPP9抑制的NLRP1诱发功能以及病菌诱导的NLRP1再造功能模式图北京大学结构设计抗病毒学高精尖科技中会心柴继杰教授、新加坡陈嘉庚工业大学药学院钟雷助理教授为本论文共同完成无线通讯写作者。北京大学永生学院英国剑桥大学、北京大学结构设计抗病毒学高精尖科技中会心卓越汉学家黄梦杭，原北京大学结构设计抗病毒学高精尖科技中会心卓越汉学家、北京大学永生学院已出站英国剑桥大学张晓骁为本文的共同完成第一写作者。

本期 Nature 还网易了来自哈佛药学院吴皓团队的题为：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果论文，同样揭示了DDP9抑制的NLRP1病变真核细胞核抑制的诱发功能。

论文链接：